此病是由于编码血红蛋白的珠蛋白基因中一个碱基对改变，导致多肽链中某谷氨酸被缬氨酸替换。此种变异属于可遗传变异中的                 。

分析题意可知，镰状细胞贫血是由于编码血红蛋白的珠蛋白基因中一个碱基对改变，导致多肽链中某谷氨酸被缬氨酸替换，根本原因是$\rm DNA$中发生了碱基对的替换，属于基因突变。

血红蛋白由两两相同的$\rm 4$个珠蛋白亚基构成，不同珠蛋白基因在人体发育过程中的表达情况如图。

人体在胎儿期血红蛋白的$\rm 4$个珠蛋白亚基主要由                 组成。出生后血红蛋白的$\rm 4$个珠蛋白亚基则主要由                 组成。

分析题意可知，血红蛋白由两两相同的$\rm 4$个珠蛋白亚基构成，据曲线图可知：胎儿期主要由$\rm 2$个$\rm \alpha$、$\rm 2$个$\rm \gamma$珠蛋白组成，出生后主要由$\rm 2$个$\rm \alpha$、$\rm 2$个$\rm \beta$珠蛋白组成。

$\rm BCL$是成体红细胞中特异表达的转录因子，科研人员推测该转录因子关闭了$\rm \gamma$珠蛋白基因（简称“$\rm \gamma$基因”）的表达，而启动$\rm \beta$珠蛋白基因的表达。为证明该推测，实验组应选择的材料和检测指标为                （从下面序号中选择），支持上述推测的预期结果为                                                                                  。

①野生型小鼠        ②$\rm BCL$基因敲除小鼠      ③$\rm BCL$基因过表达小鼠  ④检测$\rm \alpha$珠蛋白含量        ⑤检测$\rm \beta$珠蛋白含量        ⑥检测$\rm \gamma$珠蛋白含量

②⑤⑥；实验组$\\rm \\gamma$珠蛋白表达量高于对照组，$\\rm \\beta$珠蛋白表达量低于对照组

$\rm BCL$是成体红细胞中特异表达的转录因子，科研人员推测该转录因子关闭了 $\rm \gamma$ 珠蛋白基因的表达，而启动$\rm \beta$珠蛋白基因的表达，为证明该推测，即证明$\rm BCL$基因的作用，则实验组应选择的材料是②$\rm BCL$基因敲除小鼠，然后去⑤检测小鼠的$\rm \beta$珠蛋白含量和⑥$\rm \gamma$珠蛋白含量：如果实验组$\rm \gamma$珠蛋白表达量高于对照组，$\rm \beta$珠蛋白表达量低于对照组，则证明推测正确。

实验结果证实了上述推测。为确定$\rm BCL$蛋白在$\rm \gamma$基因启动子中的结合位点，科研人员扩增了$\rm \gamma$基因启动子不同长度的片段$\rm F_{1}$~$\rm F_{5}$，将这些片段分别构建表达载体（如下图），导入敲除$\rm BCL$基因的受体细胞。

成功转化后，检测出含$\rm F_{1}$~$\rm F_{4}$的受体细胞有绿色荧光，含$\rm Fs$的受体细胞无荧光。继续向培养液中添加适量的雌激素，含$\rm F_{1 }\sim F_{3}$受体细胞不再有荧光，而含$\rm F_{4}$的受体细胞仍有荧光。据此推测，$\rm BCL$蛋白结合位点位于                 之间（用字母表示）。

分析题意，向培养液中添加适量的雌激素，此时重组载体上的$\rm BCL$基因表达，产生$\rm BCL$蛋白，$\rm BCL$蛋白与$\rm BCL$蛋白结合位点结合后，导致荧光蛋白基因被抑制，检测结果是含$\rm F_{1}\sim F_{3}$受体细胞不再有荧光，则说明$\rm BCL$蛋白结合位点结合后在引物$\rm F_{3}$的下游的序列上，而含$\rm F_{4}$的受体细胞仍有荧光，则说明$\rm BCL$蛋白结合位点结合后在引物$\rm F_{4}$的上游序列，故据此结果可推测，$\rm BCL$ 蛋白结合位点位于$\rm c$~$\rm d$区段。

科学家还发现，$\rm \gamma$珠蛋白含量多的镰状细胞贫血患者症状较轻。请结合以上研究，提出利用病人的造血干细胞对镰状细胞贫血进行体外基因治疗的思路                                                                                  。

敲除（或沉默、突变）病人造血干细胞的$\\rm BCL$基因，筛选$\\rm \\gamma$珠蛋白含量多的造血干细胞，体外大量培养后输入病人体内

根据上述对于$\rm BCL$基因的研究可知，$\rm BCL$基因与镰状细胞贫血症的出现有关，故可以通过敲除（或沉默、突变）病人造血干细胞的$\rm BCL$基因，筛选$\rm \gamma$珠蛋白含量多的造血干细胞，体外大量培养后输入病人体内进行治疗等方法对镰状细胞贫血进行体外基因治疗。